Acción del péptido beta-amiloide sobre el citoesqueleto neuronal y mecanismos de neurotoxicidad. estudios in vivo e in vitro

Abstract

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden cerebral degenerativo que afecta preferencialmente a la población mayor de 65 años. La EA se caracteriza por la presencia de depósitos extracelulares de fibrillas del péptido β-amiloide (Aβ), derivadas de la proteólisis del precursor amiloide (APP), que se compactan para formar las placas seniles (PS); y por la presencia de ovillos neurofibrilares (ONF) intracelulares, los cuales están compuestos predominantemente por la proteína estabilizadora de microtúbulos tau, hiperfosforilada anormalmente. Los ONF son un signo neuropatológico determinante en la EA, sin embargo, se desconocen los eventos que llevan a la modificación de la proteína tau y a la generación de filamentos pareados helicoidales (PHF) que conforman los ONF. Se sabe que la formación de depósitos de amiloide, entre otros varios factores (estrés oxidativo, citoquinas, etc.), inicia y promueve el proceso neurodegenerativo, sin embargo, las placas seniles por si solas no son la única forma de producir muerte neuronal. Es posible pensar que los procesos que llevan a la muerte neurona¡ y los que llevan a la formación de los ONF forman parte de un proceso integral, en el cual un factor inductor es la presencia de depósitos de amiloide. En este sentido, el presente trabajo de tesis doctoral tuvo el propósito de determinar la relación existente entre la desregulación inducida por el péptido Aβ de los sistemas de proteínas quinasas involucrados en la modulación de tau y del citoesqueleto; y la activación de vías de inducción del proceso apoptótico, centrándose en la contribución del sistema cdk5/p35 en estos eventos. Los resultados demuestran que al igual que en el modelo in vitro de cultivo primario de corteza, en el modelo in vivo, ratón transgénico Tg2576, existe una desregulación del sistema cdk5/p35 por acción del péptido β-amiloide, generando hiperfosforilaciones sobre tau de tipo Alzheimer, las que son las responsables de la formación de PHFs. Estudios a nivel molecular muestran diferencias en la detección de la forma truncada del activador de cdk5, p25 en ambos modelos. Estas observaciones sugieren fuertemente que el incremento en la formación de fosfoepítopes de tau de tipo Alzheimer se correlaciona con la desregulación de cdk5 producto del incremento en el nivel de p25. Además de esto, los resultados muestran que la acción tóxica de A desencadena vías de transducción que activan las cascadas de señalización de las quinasas de estrés JNK y p38, las cuales podrían ser las responsables de la inducción del proceso apoptótico en una vía alternativa mediada por la activación de cdk5 y la hiperfosforilación de tau. Es importante destacar que el presente trabajo aportó sólidas evidencias que permitieron esclarecer el planteamiento inicial de la hipótesis de trabajo, que postulaba que la activación de la quinasa cdk5, por la acción de Aβ, desencadena una vía de señalización que conduce a la activación de los mecanismos apoptóticos en neuronas.